基础医学院傅阳心团队合作开发放射激活免疫“引擎”精准唤醒肿瘤局部与全身免疫反应
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清华新闻网7月4日电 在肿瘤免疫治疗持续革新的当下，如何精准唤醒肿瘤微环境中的免疫反应，尤其是激活肿瘤内树突状细胞（Dendritic cell，DC）与T细胞的协同作用，仍是一项重要挑战。清华大学基础医学院傅阳心团队和昌平实验室/北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博团队合作，从前药分子开发技术和内在激活机制方面共同阐述了一种创新性免疫策略：通过放疗响应药物精准激活TLR7/8（Toll-like receptors 7/8）通路，从而在肿瘤局部诱导强劲的免疫反应，避免系统毒副作用，进一步实现远端肿瘤的协同清除。
刘志博课题组面向临床联合放化疗减毒增效的需求，致力于开发放疗响应药物技术。本次研究的第一项发现起源于刘志博课题组2022年发展的新化学：活体内放疗驱动的氮氧化物（N-oxide）脱氧反应。作者通过计算机辅助的药物设计分析、筛选含喹啉等基团的药物分子，构建单个氧原子工程化的放疗响应前药分子（SAE-RAP），利用氧原子对药物活性基团“上锁”，此后在肿瘤内通过放疗照射“解锁”恢复药物活性。通过“系统给药+局部激活”的新颖方式，TLR7/8激动剂被精确激活于肿瘤局部，避免了全身毒性的发生，有望突破以往免疫激动剂使用中的“疗效-毒性”矛盾。此外，SAE-RAP平台技术后续可针对多种靶点开发高原子经济性的放疗响应药物，为临床放射联合化疗/免疫治疗提供降毒增效的新对策。
图1.SAE-RAP技术平台
放疗激活平台为探究肿瘤内的免疫反应提供了创新性的技术支持，因此，该研究的另一项发现重点解析肿瘤内DC-T细胞轴的免疫反应及其对肿瘤治疗的内在机制。作者利用RAP技术修饰阻断TLR7/8激动剂-咪唑喹啉类化合物IMDQ的活性，从而探究其对肿瘤局部的激活作用。研究显示，放疗激活后产生的IMDQ激动剂能够有效激活肿瘤内的树突状细胞（cDCs），进而增强其抗原呈递功能，促进肿瘤浸润性T细胞增殖与活化。
进一步机制研究揭示，STING和MyD88信号通路协同调控了I型干扰素的产生，从而驱动DC介导的T细胞激活，形成以肿瘤微环境为中心的免疫循环。这一发现不仅深化了对肿瘤内免疫调控机制的理解，也为后续靶向免疫通路的精准干预提供理论基础。
长期以来，实现放疗联合免疫治疗的“远端抗肿瘤效应”一直是临床难题。高剂量放疗虽能清除原发肿瘤，却可能损伤肿瘤浸润性T细胞；而低剂量放疗则常难以激活足够免疫反应。在该研究中比较不同放疗方案后发现，只有低剂量分次放疗（如4 Gy ×3或6 Gy ×3）能够在不损伤肿瘤浸润性T细胞的前提下有效激活RAP，诱导原位瘤控制及远端肿瘤抑制。这一观察提示，适度、精准的放疗剂量调控，对于维持肿瘤微环境中的免疫活性具有重要意义，也为免疫协同放疗提供了实验依据。
在多种小鼠模型中，该策略均表现出优异的抗肿瘤效果与良好的生物安全性，不仅有效抑制原发灶，还能减少远端转移，显著重塑肿瘤微环境。研究团队表示，这一放疗激活免疫前药的策略在理论上为肿瘤局部免疫激活机制提供了新视角，在实践中也为联合治疗策略提供了潜在的转化平台。未来，该策略有望与抗体、mRNA疫苗、CAR-T疗法等组合，进一步提升系统性抗肿瘤免疫的广度与深度。
图2.放疗激活前药调控瘤内DC-T细胞免疫轴增强小鼠抗肿瘤效应
综上，两项研究以RAP技术为起点、以精准免疫激活为核心，探索了放疗引导下局部免疫“点火”机制，成功构建出兼具疗效与安全的新型抗肿瘤策略。通过激活肿瘤微环境中DC-T细胞轴，RAP策略有望成为放疗与免疫治疗协同进展的重要支点，也为提升当前肿瘤治疗的精准性与有效性提供了值得关注的新方向。
7月1日，上述两项研究成果在《自然·通讯》（Nature Communications）期刊背靠背发表了两篇论文，分别为“单原子工程化的放疗响应免疫激动剂前药”（Single Atom Engineering for Radiotherapy-Activated Immune Agonist Prodrugs）和“放疗激活TLR7/8前药促进瘤内DC-T细胞免疫协同控制小鼠肿瘤”（Orchestrating Intratumoral DC-T Cell Immunity for enhanced Tumor Control via Radiotherapy-activated TLR7/8 prodrugs in mice）。
两篇论文的通讯作者为傅阳心教授和刘志博教授。清华大学基础医学院尹晓哲博士、余莉博士，昌平实验室副研究员丁泽轩博士，北京大学化学与分子工程学院应用化学系2022级博士生郑越丹，北京大学前沿交叉学科研究院2022级博士生李奕言为两篇论文的共同第一作者。
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