基础医学院/肿瘤医院雷群英团队揭示支链酮酸作为信号代谢物被NOTCH2感知重塑肿瘤免疫微环境
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肿瘤细胞高度依赖支链氨基酸（BCAA），通过增强其摄取与代谢来驱动肿瘤发生发展。既往研究多聚焦于BCAA在肿瘤中参与蛋白质合成或激活mTORC1信号通路，但对其下游代谢产物在肿瘤微环境中的作用关注甚少。支链酮酸（BCKA）作为BCAA的主要分解代谢产物，在肿瘤内丰度较高，但其功能及感知机制仍不明确。
4月14日，复旦大学基础医学院前沿创新中心雷群英团队在《自然-免疫学》（Nature Immunology）上发表了题为“Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity”的研究论文，揭示肿瘤细胞分泌的BCKA作为一种信号代谢物，被肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的NOTCH2蛋白直接感知，进而驱动巨噬细胞向免疫抑制表型转化，促进肿瘤恶性进展。这一发现为靶向肿瘤代谢与免疫微环境的联合治疗策略提供了全新的理论依据和潜在干预靶点。
研究人员发现，KRAS突变肿瘤细胞是微环境中主要摄取并代谢BCAA的细胞类型。特异性敲除肿瘤细胞中的BCAA代谢关键酶——胞浆型支链氨基酸转氨酶1（BCAT1），可显著延缓肿瘤生长。单细胞测序及分子生物学分析进一步表明，Bcat1敲除主要通过重塑TAMs的表型，使其呈现出更强的抗肿瘤特性。
代谢组学分析揭示，该效应主要由肿瘤细胞通过BCAT1生成并分泌的BCKA介导。同位素示踪实验显示，分泌的BCKA可被TAMs摄取，而溶质载体家族16成员1（SLC16A1）是该过程的关键转运蛋白。值得注意的是，线粒体型的支链氨基酸转氨酶BCAT2并不具备类似功能，提示BCAA代谢存在明确的区室化特征。
然而，BCKA进入TAMs后并不被进一步代谢，提示其功能并非依赖下游代谢通路，而可能直接作为信号分子发挥作用。为验证这一假设，研究团队在巨噬细胞中开展了全基因组CRISPR筛选和蛋白质组筛选，发现NOTCH2而非NOTCH1是BCKA的直接感知蛋白。深入机制研究表明，BCKA直接结合于NOTCH2蛋白的切割活性形式NICD2的PEST结构域，抑制E3泛素连接酶FBXW7介导的泛素化降解，从而稳定NICD2蛋白水平，持续激活NOTCH2信号通路，进而驱动TAMs的激活与功能重编程，最终形成免疫抑制性肿瘤微环境。
该研究系统阐明了“BCAT1-BCKA-NOTCH2”信号轴在肿瘤免疫调控中的关键作用，揭示了肿瘤来源的BCKA作为信号代谢物，通过TAMs中NOTCH2的直接感知，实现免疫抑制的分子机制，为靶向肿瘤代谢与免疫微环境的治疗策略提供了指导。该项工作也进一步凸显了BCKA不依赖于mTOR信号通路的信号分子功能。
图：BCAT1-BCKA-NOTCH2信号轴通过重塑肿瘤相关巨噬细胞表型促进肿瘤进展模式
复旦大学基础医学院雷群英教授、青年研究员李金涛，复旦大学附属肿瘤医院尹淼副研究员为共同通讯作者；复旦大学基础医学院青年副研究员马齐襄、复旦大学附属肿瘤医院博士生赵茹为论文共同第一作者。该项工作得到了复旦大学附属肿瘤医院病理科许蜜蝶，NIBS邵峰研究员，西湖大学季红斌研究员，复旦大学公共技术平台晏国全、魏黎明和复旦大学基础医学院公共技术平台的大力支持与帮助。本研究受到国家自然科学基金委、教育部、上海市教委以及新基石科学基金会的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02484-9
本文链接：http://knowith.com/news-3-5642.html基础医学院/肿瘤医院雷群英团队揭示支链酮酸作为信号代谢物被NOTCH2感知重塑肿瘤免疫微环境
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