北大第三医院付卫、孙露露团队在《细胞·代谢》发表最新研究成果，为结直肠癌靶向治疗提供全新视角
2025年7月2日，北京大学第三医院肿瘤中心、普通外科付卫教授、张志鹏主任医师及内分泌科孙露露研究员团队在《细胞·代谢》（Cell Metabolism）杂志发表题为《肠道菌源核黄素通过抑制神经酰胺合成酶3降低神经酰胺(d18:1/26:0)水平从而延缓结直肠癌进展》（“Microbial riboflavin inhibits ceramide synthase 3 to lower ceramide (d18:1/26:0) and delay colorectal cancer progression”）的最新研究成果。
论文截图
该研究揭示，C26神经酰胺可直接激活EGFR信号通路，促进结直肠癌的进展。而肠道菌群代谢产生的核黄素可通过抑制神经酰胺合成酶活性拮抗，起到抑癌效果。这一发现，为开发基于肠道菌群和代谢物的新型治疗方法，特别是将神经酰胺合成酶CERS3作为治疗结直肠癌潜在靶点，提供了理论基础和直接证据。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）作为全球癌症相关死亡的首要病因之一，其靶向治疗的发展长期受制于两大瓶颈：一是目前主流的靶向治疗方案存在较高比例的不响应群体，约40%—50%的转移结直肠癌（mCRC）患者对现有针对EGFR等经典靶点的抑制剂出现原发性或获得性耐药；二是单抗等主流的靶向药物存在较大副作用，带来额外生理及心理负担。
针对代谢相关靶点的治疗获得了越来越多的临床前证据，但由于代谢系统调控的复杂性和个体异质性，缺乏可临床转化的干预手段。针对以上问题，团队通过研究发现：
一、神经酰胺合成酶CERS3及其合成的C26神经酰胺，是促进结直肠癌进展的活性分子
通过靶向代谢组学测序，团队构建了结直肠癌患者的肿瘤组织、血清和粪便的鞘脂代谢图谱。团队发现C26神经酰胺——一种超长链神经酰胺在患者肿瘤组织、血清和粪便中的含量均显著升高，且与肿瘤进展相关临床指标正相关。基于结直肠癌细胞系、动物模型和患者，来源结直肠癌类器官（patient-derived CRC organoid）。
研究证实，不同于既往报道其他链长神经酰胺会影响免疫系统或细胞凋亡，C26神经酰胺通过影响肿瘤细胞增殖显著促进结直肠癌进展。进一步机制研究发现，C26神经酰胺是EGFR的配体，并可以激活EGFR及下游通路，从而起到促增殖作用。
随后，团队基于结直肠癌肿瘤组织，构建了神经酰胺合成酶活性检测体系，发现负责合成超长链神经酰胺的合成酶CERS3活性及表达在结直肠癌肿瘤组织中显著增加，这一现象也在基因编辑（Cdx2Apcf/w）和化学诱导（AOM/DSS）的结直肠癌小鼠模型中得以验证。CERS3既往被发现仅在表皮和睾丸中特异性表达，本研究的发现也提示CERS3可以作为潜在的结直肠癌特异性靶点。
二、菌源核黄素（维生素B2）可以通过抑制CERS3活性，延缓结直肠癌增殖
全谷物、动物内脏和绿叶菜是植物源性核黄素及菌源核黄素合成通路中GTP等核心分子关键原料的重要来源，提示了核黄素对机体健康的重要潜在作用。虽然流行病学证据表明，核黄素的摄入水平与降低结直肠癌等肿瘤发生风险存在关联，但缺乏临床前相关证据，作用机制尚未明确。
本研究发现，部分患者CERS3蛋白/RNA表达量与酶活性不一致，提示可能存在内源性影响因素。通过基于结直肠癌患者粪便样本的宏基因组测序，团队发现Bacteroidescellulosilyticus菌（B. cellulosilyticus）与C26神经酰胺水平及CERS3活性呈负相关，并验证了其对肿瘤增殖的抑制作用。进一步研究表明，B. cellulosilyticus主要是通过合成核黄素抑制CERS3活性起到抑癌效果。
即菌源核黄素代谢可通过改善宿主神经酰胺代谢紊乱对抗肿瘤增殖。这一发现为结直肠癌基于“食药同源”的预防和治疗方案设计提供了全新思路。
三、神经酰胺合成酶CERS3及其合成的C26神经酰胺，是促进结直肠癌进展的活性分子
C26神经酰胺通过激活EGFR信号通路，可显著促进结直肠癌增殖。基于此，靶向干预这一代谢途径，成为结直肠癌靶向治疗新模式。
基于FDA批准药物库，结合虚拟对接及实验验证，团队发现，阿地溴胺可以结合CERS3的活性口袋，并抑制其活性，从而通过靶向CERS3-C26神经酰胺-EGFR信号轴，起到抑癌效果。作为已获批临床应用的慢性阻塞性肺病（COPD）的用药，阿地溴胺具有高安全性、低副作用等优势，这一发现也为结直肠癌中EGFR信号通路的靶向治疗，提供了老药新用的潜在新选择。
C26神经酰胺作用机制、肠道菌源代谢物抑制作用及老药新用靶向干预药物筛选示意图
综上，本研究发现了C26神经酰胺在结直肠癌肿瘤组织中的含量升高，并可以作为信号分子与膜受体EGFR结合，进而发挥促肿瘤增殖作用；阐明了菌源核黄素代谢通过调控神经酰胺代谢紊乱抑制EGFR通路及结直肠癌增殖的具体机制，为“食药同源”提供新思路；验证了CERS3在结直肠癌组织的特异性表达，及其潜在可成药价值，并发现了老药新用靶向CERS3的可能性。
以上发现，为基于肠道菌群代谢及菌源调控宿主代谢稳态的结直肠癌的靶向治疗提供了全新的视角。
本研究主要完成人均来自北京大学第三医院，依托胃肠肿瘤医-X北京市重点实验室、女性生育力促进全国重点实验室、北京大学第三医院基础医学研究中心、医学创新研究院等相关实验平台完成。
付卫、张志鹏、孙露露为本文的共同通讯作者。北京大学第三医院博士研究生曲瑞泽、博士后张怡、博士后曾广易为本文的共同第一作者。
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