生命科学学院陆剑课题组揭示uORF在动物进化与发育中发挥“翻译减震器”调控作用的新机制
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在生物体的演化和发育过程中，尽管内外环境不断变化，许多关键蛋白的表达水平却能保持稳定。这种稳定性对胚胎发育和细胞功能的维持至关重要——一旦失控，可能导致严重的发育异常或疾病。长期以来科学界观察到的“转录组易变、蛋白质组稳定”这一现象提示，在翻译或翻译后调控层面可能存在某种尚未阐明的机制。
2025年6月6日，北京大学生命科学学院、核糖核酸北京研究中心陆剑教授课题组在eLife杂志在线发表了题为“Upstream open reading frames buffer translational variability during Drosophila evolution and development”的研究论文，揭示了5' 非翻译区（5' UTR）内的上游开放阅读框（Upstream Open Reading Frames，uORFs）在维持翻译稳定性中的关键作用。研究发现，这些广泛分布于真核生物mRNA 5' UTR的顺式调控元件在mRNA翻译过程中能够发挥“减震器”作用，缓冲下游编码序列（CDS）编码的主要蛋白产量在翻译过程中的波动，从而在演化与发育过程中稳定蛋白质表达，构成了一种重要的翻译层面稳态调控机制。
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本研究首先借助基于TASEP框架构建的翻译模拟系统，系统评估了uORFs在不同条件下对CDS翻译波动的缓冲能力（图1A）。模拟结果显示，uORFs翻译越强、长度越长，或数量越多，其对下游翻译波动的缓冲作用越显著（图1B、C）。该“翻译缓冲”机制使基因在面对内外扰动时能够维持翻译层面的稳定性。
图1. 基于TASEP框架构建的翻译模拟系统。（A）模型设置及参数；（B）不同uORF 起始翻译效率和CDS起始翻译效率的参数组合下，CDS翻译波动大小（CV）的测量；（C）不同uORF长度和CDS起始翻译效率的参数组合下，CDS翻译波动大小（CV）的测量
为验证这一模拟结果，作者比较了两个果蝇近缘种——黑腹果蝇Drosophila melanogaster和拟果蝇Drosophila simulans——在多个发育阶段的转录组与翻译组数据，发现uORFs在跨物种及发育进程中都发挥了显著的翻译缓冲作用：有uORF的基因比没有uORF的基因在翻译层面波动更小（图 2A、B）。更为重要的是，这种翻译稳态机制不仅适用于果蝇，在灵长类的跨物种比较以及人类不同个体之间也观察到了类似的uORF缓冲效应，提示该现象可能在更广泛的生物系统中保守存在。这种保守而动态的调节机制，可能是蛋白质表达在演化中维持稳定性的关键因素之一。
为进一步验证uORF“翻译缓冲”作用的生物学意义，研究团队筛选出在数据中展现出强烈的翻译缓冲特性的基因，最终关注到母源基因bicoid（bcd）。利用CRISPR技术删除其5' UTR中的uORF后（图2C），研究人员观察到果蝇胚胎期bcd基因翻译严重失调，并出现显著的繁殖力下降（图 2D、E），这进一步印证了uORFs在调控翻译稳定性中的生理功能。
图2. uORF缓冲果蝇演化和发育中的CDS的翻译波动。（A）uORF保守性及主导性对 缓冲翻译波动的影响；（B）果蝇发育过程中，uORF对CDS翻译波动的缓冲；（C）CRISPR-Cas9敲除bcd uORF；（D）bcd uORF删除后导致翻译异常升高；（E）bcd uORF删除后导致果蝇后代数目减少
本研究系统性地构建了uORF在发育与演化过程中稳定翻译表达的理论模型与实验证据，拓展了人们对uORF传统功能的认知。uORFs不仅是经典意义上的“翻译抑制因子”，用于限制蛋白过量表达，更是一种“翻译减震器”，通过缓冲内在噪声，在维持基因表达稳态和表型稳健性方面发挥着深远作用（图3）。随着相关研究的不断深入，uORFs在代谢调控、应激响应乃至疾病易感性中的潜在功能正逐渐被深入揭示。这些隐藏于“翻译密码”中的调控元件，或许正是揭示复杂生命稳态机制的关键线索。
图3. uORF 调控翻译的“双重角色”示意图
陆剑为该论文的通讯作者，北京大学生命科学学院已毕业博士研究生孙元强（现山东第一医科大学附属皮肤病医院博士后）、已出站博士后段元格（现中国农业大学副教授）为该论文的共同第一作者。生命科学学院研究生高培翔、刘晨露、靳垲淳、汤文雄、已毕业博士研究生窦圣乾（现山东第一医科大学附属眼科研究所副研究员）、已出站博士后张宏（现兰州大学生态学院教授）也为此项研究作出重要贡献。
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