生命科学学院张哲课题组揭示SLC33A1识别乙酰辅酶A的分子机制
乙酰辅酶A作为细胞内核心代谢枢纽分子，具有双重生物学功能：在物质代谢层面，它是连接分解代谢（如三羧酸循环）与合成代谢（如脂肪酸、胆固醇生物合成）的核心中间体；在表观调控层面，它作为通用乙酰基供体参与蛋白质和糖脂修饰。该分子因携带强负电荷且分子量较大（809Da），其跨膜运输及亚细胞区室（胞质、线粒体、内质网等）的特异性分布严格依赖转运蛋白系统调控。
SLC33A1（AT-1）是目前唯一已知的乙酰辅酶A跨膜转运蛋白，定位于内质网膜。该蛋白通过介导乙酰辅酶A从胞质向内质网的定向转运，调控分泌蛋白和膜蛋白的乙酰化修饰质量控制系统及神经节苷脂代谢网络，进而影响蛋白质折叠成熟、细胞程序性死亡等关键生理过程。其功能异常已被证实与神经退行性病变、肿瘤以及细胞衰老等病理过程密切相关，并成为新型治疗策略开发的重要靶标。
2025年4月10日，北京大学生命科学学院张哲研究员课题组在《细胞发现》（Cell Discovery）发表题为“Mechanistic insights into the acetyl-CoA recognition by SLC33A1”的研究论文。研究团队综合利用冷冻电镜单颗粒分析技术、分子动力学模拟及转运功能验证实验，首次阐明SLC33A1蛋白识别与转运乙酰辅酶A的分子机制。
SLC33A1识别底物乙酰辅酶A的分子机制
结构生物学分析揭示，SLC33A1在胞质侧开放（cytoplasm-facing）构象下展现出典型的MFS超家族折叠特征（图a）。乙酰辅酶A分子以弯曲构型嵌入转运通道的中央空腔，其3’-磷酸化ADP头部通过与Tyr225、Asn229、Tyr390和Tyr418等关键残基形成的氢键网络和π-π堆积作用实现稳定结合，而泛酸-巯基乙胺尾部则表现出动态柔性（图b、c）。这种“刚性锚定-柔性适配”的结合模式通过点突变转运实验和分子动力学模拟得到了验证。研究团队进一步整合AlphaFold3预测的内质网腔面侧（lumen-facing）构象模型和分子动力学模拟，构建了完整的转运循环模型，揭示了SLC33A1通过构象变化实现乙酰辅酶A从胞质侧结合到腔面侧释放的动态转运过程。
该研究首次在原子层面阐明了SLC33A1的底物识别机制，不仅为深入理解乙酰辅酶A跨膜转运的分子基础提供了关键证据，更为开发针对相关疾病的特异性调控药物奠定了坚实的结构基础。
张哲为本文通讯作者，前沿交叉学科研究院2020级博士生周栋为本文第一作者。北京大学定量生物学中心陈楠浩博士、宋晨研究员及生命科学学院同位素平台黄士堂博士为本文作出重要贡献。
本研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心、膜生物学全国重点实验室、北京大学生命科学学院及成都前沿交叉生物技术研究院创新基金的资助，并依托北京大学冷冻电镜平台及生命科学学院公共仪器中心凤凰工程蛋白质平台的技术支持。
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