生命科学学院李湘盈团队与合作者开发首个红细胞核酸递送系统，靶向脾脏生成体内CAR-髓系细胞治疗肿瘤
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2026年3月25日，北京大学生命科学学院李湘盈团队联合西湖大学高晓飞团队在Science Translational Medicine发表研究论文“In vivo Generation of CAR-Myeloid Cells through Erythrocyte-Mediated mRNA Delivery for Cancer Immunotherapy”，并入选当期封面（图1）。该研究提出了一种以红细胞为基础的mRNA递送新策略，能够将核酸精准输送至脾脏免疫细胞，并在体内直接诱导生成具备抗肿瘤活性的CAR-髓系细胞，为细胞治疗提供了一种不同于传统体外改造的实现路径。
图1 本文入选当期期刊封面图
当前主流的脂质纳米颗粒（LNP）递送体系在体内往往优先聚集于肝脏，这在一定程度上限制了其在免疫系统中的应用。针对这一瓶颈，研究团队将目光转向红细胞这一天然循环载体。红细胞具有良好的生物相容性和极低的免疫原性，同时在生命周期中与脾脏免疫系统存在持续互动。当红细胞发生衰老或结构变化时，会被脾脏中的吞噬细胞清除，这一过程为其进入免疫微环境提供了天然通道1,2。该研究利用这一特性，将mRNA包裹的纳米颗粒稳定固定在红细胞表面，构建了一种新型复合递送体系。体内分布结果显示，与传统LNP主要富集于肝脏不同³，mRNA-LNP-Ery优先在脾脏富集，并被髓系免疫细胞高效摄取，而在非靶组织中的分布明显降低，表现出良好的免疫器官选择性（图2）。
图2 mRNA-LNP-Ery高效靶向脾脏，实现mRNA递送
在细胞层面，该递送方式还带来了不同于传统路径的运输机制。常规LNP多通过内吞作用进入细胞，随后大量滞留在内体结构中，导致核酸难以释放进入胞质4。而红细胞介导的递送体系则更多依赖吞噬过程进入细胞，其胞内转运路径发生改变。成像分析表明，一部分mRNA可以在吞噬体成熟过程中提前释放，从而显著提升其进入胞质并参与蛋白翻译的效率。这一差异为提高核酸药物的表达效率提供了新思路。
在功能验证方面，研究团队进一步递送编码嵌合抗原受体（CAR）的mRNA，实现对体内髓系细胞的原位编程。在多种肿瘤模型中，包括免疫抑制程度较高的实体瘤模型，该策略均展现出明显的抑瘤效果，并显著延长动物生存时间。值得注意的是，与传统LNP递送相比，该方法在约1/10剂量下即可达到更优的治疗效果，同时系统性毒性较低，显示出较好的安全性。进一步研究发现，这一治疗效果高度依赖脾脏：在脾脏被移除或免疫系统受损的条件下，抗肿瘤作用明显减弱。转录组分析显示，体内生成的CAR-髓系细胞呈现免疫激活相关特征，并能够促进效应T细胞和NK细胞进入肿瘤组织，从而形成更强的免疫协同反应。
图3 CAR-LNP-Ery在体内生成CAR-髓系细胞并产生抗肿瘤作用。（A）CAR-LNP-Ery抗肿瘤实验流程示意图（B）在MC38-hHER2小鼠模型中，比较不同处理组的肿瘤生长曲线及肿瘤重量，评估抗肿瘤效果（C）在B16-hCD19小鼠模型中，比较不同处理组的肿瘤生长及生存情况
总体来看，该研究建立了一种利用红细胞实现核酸定向递送的新策略，并首次实现了在体内直接构建功能性CAR-髓系细胞。通过将递送系统与免疫细胞编程相结合，该工作拓展了细胞治疗的实现方式，为未来开发更高效、更安全的肿瘤免疫治疗手段提供了新的思路。与此同时，这一成果也进一步丰富了红细胞在生物医学领域中的应用潜力，从传统的运输功能拓展至精准递送与免疫调控平台。
李湘盈与高晓飞为本文共同通讯作者。西湖大学聂小千博士、刘悦华博士、姚星云及西湖生物宋玉婷博士为本文共同第一作者。该研究得到科技部、浙江省自然科学基金等的资助，并得到了细胞增殖与分化教育部重点实验室、北大–清华生命科学联合中心的支持。
参考文献：
1. Pivkin, I. V. et al. Biomechanics of red blood cells in human spleen and consequences for physiology and disease. Proc Natl Acad Sci U S A 113, 7804—7809 (2016). https://doi.org/10.1073/pnas.1606751113
2. Dao, M., MacDonald, I. & Asaro, R. J. Erythrocyte flow through the interendothelial slits of the splenic venous sinus. Biomech Model Mechanobiol 20, 2227—2245 (2021). https://doi.org/10.1007/s10237-021-01503-y
3. Rohner, E., Yang, R., Foo, K. S., Goedel, A. & Chien, K. R. Unlocking the promise of mRNA therapeutics. Nature Biotechnology 40, 1586—1600 (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01491-z
4. Gilleron, J. et al. Image-based analysis of lipid nanoparticle–mediated siRNA delivery, intracellular trafficking and endosomal escape. Nature Biotechnology 31, 638—646 (2013). https://doi.org/10.1038/nbt.2612
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