基础医学院沈晓骅课题组在单细胞新生转录研究领域取得进展
清华新闻网9月28日电 在高等真核生物中，同一个基因组可以“读出”数百种甚至上千种不同的细胞类型。基因通过转录生成RNA，RNA既指导蛋白质合成，也影响染色质和细胞核结构。虽然编码蛋白质的mRNA只占基因组约2%，超过98%的基因组区域并不编码蛋白质，却可能被转录生成非编码RNA（ncRNA）。这些非编码RNA通常水平低、随机性强、半衰期短，大多停留在细胞核内。理解这些新生RNA的产生和调控，对于揭示基因组如何驱动多样化的细胞命运至关重要。
9月26日，清华大学基础医学院沈晓骅教授课题组在《细胞》（Cell）在线发表题为“单细胞新生转录揭示稀疏的基因组使用与可塑性”（Single-cell nascent transcription reveals sparse genome usage and plasticity）的论文。研究团队开发了单细胞新生转录组测序新方法scFLUENT-seq，能够高灵敏、全基因组地捕获新生转录本，并更好地保留RNA起始信息。
研究显示，即便在转录最活跃的小鼠胚胎干细胞中，任一时刻被转录的基因组比例也仅约3%，但仍比终末分化的脾脏淋巴细胞高出50倍以上。而合并所有细胞，新生转录几乎覆盖了基因组的80%。这一差异表明，单细胞转录极其稀疏、随机且异质，而群体分析往往掩盖了这种细胞间差异。与此同时，非编码区域的转录比蛋白编码基因更具随机性；异染色质区的远端转录单元虽然稀疏，但显示出依赖染色质环境的调控模式。
研究还比较了蛋白编码基因和非编码转录的合成与降解速率，发现群体层面呈现耦合关系，但在单细胞中并非简单线性对应，反而非编码转录展现出更强的线性规律。研究提出了“新生转录多样性”概念，用于识别瞬时、不稳定的细胞状态：这些细胞在稳态转录组中差异不明显，但在新生转录层面会同时转录更多蛋白编码基因和非编码单元，反映出细胞处于动态过渡阶段，展现出更强的命运可塑性（plasticity）。
单细胞新生转录组检测和转录的异质性与可塑性
该研究不仅在技术上实现了单细胞新生转录的精准测量，也在理论上回应了两个核心问题：非编码“暗物质”的转录活动以及生命调控的概率性本质。通过定量揭示新生转录的稀疏性和异质性，研究突破了稳态转录组的局限，为打破既有生物学范式、重塑基因调控和细胞命运的理解框架提供了新视角。
清华大学基础医学院2021级博士生马绍骞为论文第一作者，基础医学院教授沈晓骅与马绍骞为论文共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金委项目及清华大学医学院、清华-北大生命联合中心、北京生物结构前沿研究中心和膜生物学国家重点实验室的资助。
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