生命科学学院李湘盈研究组和合作者报道携带二价组蛋白修饰的复合型转座子调控造血系统分化和衰老
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2025年8月6日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心李湘盈课题组联合清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心刘念课题组在《细胞》（Cell）杂志上在线发表了题为《携带二价组蛋白修饰的复合型转座子作为RNA依赖性增强子调控细胞命运》“Composite transposons with bivalent histone marks function as RNA-dependent enhancers in cell fate regulation”的研究论文。该研究首次揭示了H3K9me3和H3K27ac标记的二价染色质对复合型转座子SVA的协同调控机理和生物学功能，并证明了SVA的RNA依赖性增强子活性及其在造血系统分化和衰老相关髓系偏好性造血中的重要生理意义，提示其有望成为干预造血发育异常和造血衰老的潜在靶标。
论文截图
为了探究二价染色质对复合型转座子的调控机理和生物学功能，研究人员以代表性的复合型转座子SVA为研究对象。首先，通过构建SVA的表达报告系统并运用全基因组筛选策略，研究人员找出了SVA的161个抑制因子和237个激活因子，这些调控因子涉及功能多样的调控通路和蛋白互作网络。通过流式和RNA-seq，研究人员验证了其中部分调控因子，并且分析发现具有二价染色质修饰的SVA更倾向于被调控因子所调节。接着，研究人员选取了其中的激活因子LMO2和抑制因子METTL3/14进行了深入探究。结果显示（图1），LMO2通过TAL1结合到SVA的3’端，并招募组蛋白乙酰转移酶CBP在SVA的3’端加上H3K27ac。当LMO2敲除后，SVA的3’端H3K27ac减少，而5’端H3K9me3增加，从而导致SVA表达下调。相反，METTL3/14通过在SVA的RNA上加上m6A修饰，进而招募YTHDC1/SETDB1，在SVA的5’端加上H3K9me3，METTL3/14敲除后，SVA的5’端H3K9me3减少，而3’端LMO2、CBP富集增加，进而使H3K27ac增加，SVA表达升高。
图1. 调控因子通过改变二价修饰影响SVA表达
功能上，研究人员发现LMO2或METTL3/14通过调控SVA的表达会影响SVA周围基因的表达，即类似增强子的活性。为了进一步验证SVA的RNA依赖性增强子活性，研究人员通过CRISPRa/i、Hi-C、SVA deletion,、SVA反义核苷酸（ASO）处理等方法，系统验证了SVA依赖其RNA并通过染色质环（chromatin loop）接触并激活远程基因表达的增强子功能。进一步，研究人员利用体外红细胞分化、髓系/淋系双向分化体系，发现SVA在包括红细胞分化和单核-巨噬细胞分化在内的髓系分化中表达上调，而在淋系分化中表达下降。且不同的SVA亚群通过与不同谱系的特异性基因形成loop激活相应谱系发育基因的表达。当用ASO敲低SVA的RNA后，造血干细胞分化产生的髓系比例下降而淋系比例升高。最后，研究人员关注到衰老相关的髓系偏好性造血现象，并发现衰老造血干细胞中SVA表达上调是导致衰老造血系统中髓系分化比例偏高的原因。而通过敲低SVA的表达，可以使衰老造血干细胞的髓系/淋系分化比例很大程度地恢复至年轻造血干细胞的水平，从而揭示了SVA对造血系统分化发育过程及造血衰老中重要生理意义，对未来造血衰老相关疾病的治疗提出潜在的治疗方向（图2）。
图2. 二价组蛋白修饰影响SVA的表达进而调控造血分化和衰老
图3. 论文总结图
综上所述，该研究工作发现了H3K9me3/H3K27ac标记的二价染色质富集在复合型转座子SVA的不同功能区域上，并且调控因子对二价修饰的协同调控可以动态精确地控制SVA的表达水平，进而调控SVA的增强子功能，最终影响造血系统分化和衰老（图3）。
刘念和李湘盈为该论文的通讯作者，刘念课题组CLS项目2020级博士生周自强和李湘盈课题组朱昰聪博士为该论文的共同第一作者。刘念课题组的博士后洪雅强、2021级博士生靳光普，北京大学人民医院的主治医师马瑞、2023级博士生林凡，和李湘盈课题组的2022级本科生张屹阳为该课题作出了重要贡献。北京生命科学研究所的沈博教授、上海交通大学医学院的卞迁教授和厦门大学的黄佳良教授为该工作提供了宝贵建议。研究得到北大-清华生命科学联合中心、北京生物结构前沿中心、国家重点研发计划、国家自然科学基金、清华大学自主科研计划、本源公益基金等的支持。
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