药学院尹航课题组合作报道O-糖基化修饰调控抗肿瘤免疫的全新机制
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清华新闻网6月24日电 近日，清华大学药学院尹航教授、北京大学化学与分子工程学院陈兴教授团队合作揭示了肿瘤微环境葡萄糖代谢重编程通过O-GlcNAc糖基化修饰调控巨噬细胞命运的全新机制。
肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中极为重要的免疫调节细胞之一，在多种癌症类型中，随着疾病进展，肿瘤相关巨噬细胞的占比在肿瘤组织中逐渐升高，通常和较差预后相关。巨噬细胞具有高度的可塑性，虽然炎性巨噬细胞具有抗肿瘤的潜能，但常被肿瘤内部的环境因素重编程，转而促进免疫逃逸。研究显示，肿瘤相关巨噬细胞展现出比肿瘤细胞和淋巴细胞更强的葡萄糖摄取能力。约2%-5%的葡萄糖进入己糖酰胺生物合成途径转化为尿苷二磷酸N乙酰葡萄糖胺（UDP-GlcNAc），随后由O-糖基化转移酶（OGT）介导，转移到靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸的羟基残基上，对蛋白质进行O-糖基化修饰。这种修饰在调控细胞的多种生理过程中起着关键作用，在炎性巨噬细胞的抗感染反应中，关键信号蛋白发生O-糖基化修饰，调控下游的天然免疫信号通路。多种淋巴细胞的发育和功能受到O-糖基化修饰调控，然而，肿瘤相关巨噬细胞的分化是否被O-糖基化修饰影响尚未被报道。
首先，研究人员通过靶向代谢组学分析发现UDP-GlcNAc在肿瘤相关巨噬细胞里相比于邻近的腹腔巨噬细胞显著上升。随后研究人员构建多种实验动物肿瘤模型，包括MC38结直肠癌、Panc02胰腺癌及自发MMTV-PyMT乳腺癌模型，发现OGT髓系细胞特异性敲除的小鼠中，肿瘤生长显著受到抑制。流式细胞术和单细胞RNA测序发现，F4/80、TREM2、MerTK阳性的巨噬细胞在肿瘤组织中的比例下降，Trem2、Mertk、C1qc等促肿瘤相关基因表达减少，而肿瘤浸润的CD8+ T细胞效应能力增强，分泌的杀伤性细胞因子（IFN-γ,TNF-α和Granzyme B）增加，耗竭相关的特征减少。差异基因富集分析显示巨噬细胞中下调基因涉及髓系分化和免疫抑制，上调基因富集于免疫激活通路。骨髓移植实验发现OGT敲除的肿瘤相关巨噬细胞具有先天性的发育劣势。
研究人员进行了肿瘤相关巨噬细胞的染色质可及性分析，发现转录因子EGR2调控的motif开放性在OGT髓系细胞特异性敲除小鼠中显著下降，而EGR2在肿瘤相关巨噬细胞中被显著诱导，在其他肿瘤浸润的免疫细胞亚群或正常组织的巨噬细胞中表达量很低。研究人员通过肿瘤相关巨噬细胞的DNA-蛋白质互作研究发现，EGR2在Trem2基因启动子区域的结合受到OGT调控。EGR2在GM-CSF体外诱导单核细胞分化的巨噬细胞中表达上调，在野生型单核细胞中敲降EGR2，会减弱巨噬细胞分化、Trem2基因表达以及对幼稚CD8+ T细胞的增殖抑制的表型，而在OGT敲除的细胞中敲降EGR2则没有进一步观察到这种表型。
研究人员首次报道EGR2蛋白发生O-糖基化修饰，并通过基于电子转移解离模式的质谱鉴定了O-糖基化修饰位点。其中，丝氨酸299位的O-糖基化修饰增强了EGR2的转录活性，从而促进GM-CSF调控的巨噬细胞分化和功能。
综上，本研究首次报道肿瘤微环境中，O-糖基化修饰从转录层面调控肿瘤相关巨噬细胞的发育和促肿瘤功能，巨噬细胞特异性转录因子EGR2被代谢驱动的O-糖基化修饰精细调控的新机制，这一发现为理解肿瘤微环境中巨噬细胞的功能多样性提供了新视角，并为开发新的抗肿瘤免疫治疗策略奠定了理论基础。
相关研究成果以“EGR2的O-糖基化修饰调控促肿瘤巨噬细胞的发育以限制CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应”（EGR2 O-GlcNAcylation Orchestrates the Development of Protumoral Macrophages to Limit CD8+ T Cell Antitumor Responses）为题，于6月19日发表于《细胞》（Cell）期刊的子刊《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology），并被选为《细胞化学生物学》6月刊的封面文章。
肿瘤微环境葡萄糖代谢重编程通过O-GlcNAc糖基化修饰调控巨噬细胞命运的全新机制
在该封面中，肿瘤微环境被设计为被血管网络和基质网络（蓝紫色叶片）环绕的玻璃瓶，展现出结直肠癌、胰腺癌与乳腺癌（白色花朵）中的免疫逃逸现象。葡萄糖驱动蛋白质O-GlcNAc糖基化修饰（方糖形状），进而调控单核细胞（紫色花朵）向促肿瘤型巨噬细胞发育（粉色花朵），并促进肿瘤进展（橙红色绣球花）。CD8+ T细胞（绿色种子）难以浸润这片免疫荒漠化的微环境。该封面呈现了营养驱动的翻译后修饰如何改变肿瘤微环境——代谢流、髓系细胞可塑性与抗肿瘤免疫失效在此紧密交织。
尹航教授和陈兴教授为论文共同通讯作者，尹航教授课题组2021级博士生章雨辰为论文第一作者。研究得到国家自然科学基金、国家卫健委基金、北京市自然科学基金、清华-北大生命科学联合中心等的资助。
本文链接：http://knowith.com/news-3-3061.html药学院尹航课题组合作报道O-糖基化修饰调控抗肿瘤免疫的全新机制
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