曾泽贤团队与合作者开发肿瘤免疫靶点鉴定平台ICRAFT，解析A20抗肿瘤机制
发布时间: 2025-03-17 07:27:49
近年来，免疫治疗（如PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂）在癌症治疗中取得了突破性进展，为许多患者带来了前所未有的生存获益【1—3】。然而，尽管部分患者在治疗初期表现出良好反应，但大量临床数据显示，并非所有患者都能从中受益，且部分患者在接受治疗后会产生耐药性【4】。更重要的是，许多肿瘤治疗策略往往只关注如何杀伤癌细胞，却忽略了其对免疫系统的影响，导致一些治疗在削弱肿瘤的同时，也损害了机体的抗癌免疫能力。此外，大量靶点发现研究主要基于转录组数据的相关性分析，难以直接揭示基因对肿瘤微环境和免疫细胞的功能影响，这使得免疫治疗靶点的筛选尤为困难。
2025年2月28日，北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心曾泽贤团队及合作者在Immunity上发表了研究论文“Integrated computational analysis identifies therapeutic targets with dual action in cancer cells and T cells”。在本研究中，作者开发了ICRAFT（https://icraft.pku-genomics.org），一个基于CRISPR组学的肿瘤免疫靶点鉴定平台，并系统性揭示了能在肿瘤和免疫细胞中具有双重免疫调节作用的关键基因，为提高免疫治疗的有效性提供了新的策略。
论文封面
全基因组CRISPR筛选结合了基因编辑与高通量筛选，能够直接验证基因在肿瘤和免疫系统中的功能作用，为免疫治疗靶点发现提供了有力工具。但是，单一实验通常受限于特定的细胞类型或实验条件，难以全面解析基因在不同免疫环境中的功能，且数据分散，缺乏系统性整合，阻碍了精准靶点的筛选和转化应用。ICRAFT整合了来自90项研究的558个CRISPR筛选数据集、200万单细胞RNA-Seq数据和943个免疫治疗临床样本的RNA-Seq数据，可以系统性挖掘在肿瘤细胞和免疫细胞中具有免疫调节功能的关键基因。ICRAFT作为一个完全开源的在线分析平台，不仅提供可交互式数据分析，还为科学社区提供了高质量、标准化的数据资源，有利于加速肿瘤免疫研究和治疗策略的开发。
ICRAFT中CRISPR筛选数据汇总
在本研究中，研究团队利用ICRAFT平台，重点解析并实验验证了TNFAIP3（A20）基因的功能，并首次揭示了其在肿瘤微环境中的双重作用。在肿瘤细胞中，TNFAIP3缺失可激活TNF诱导的细胞凋亡通路，并上调NF-κB信号通路，增强趋化因子表达，促进T细胞浸润，使肿瘤细胞对免疫杀伤更加敏感。而在T细胞中，TNFAIP3的失活能够增强CD8+T细胞的抗肿瘤能力，使其在肿瘤环境中更具杀伤力。换言之，靶向TNFAIP3不仅能够削弱肿瘤细胞的免疫逃逸能力，还能同时提升T细胞的抗癌效力，展现出极大的临床应用潜力。
这一计算平台不仅确认了TNFAIP3的双重作用机制，还发现了PTPN2和SOCS1等基因的类似功能，为未来联合免疫治疗策略提供了重要的理论依据和潜在靶点
北京大学定量生物学中心博士生罗策，北大-清华生命科学联合中心博士后张瑞和博士生郭睿为该论文的共同第一作者。曾泽贤、清华大学基础医学院潘登、北京大学人民医院高志冬为本文的共同通讯作者。ICRAFT作为开放平台将为科学家提供更多机会探索新的免疫功能调节靶点。首次系统性地分析了在癌细胞和免疫细胞中具有双重作用的基因靶点，这为癌症免疫治疗的设计开辟了新的可能性。
参考文献：
1. Ansell, S.M., Lesokhin, A.M., Borrello, I., Halwani, A., Scott, E.C., Gutierrez, M., Schuster, S.J., Millenson, M.M., Cattry, D., Freeman, G.J., et al. (2015). PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 372, 311—319. 10.1056/NEJMoa1411087.
2. Xu-Monette, Z.Y., Zhou, J., and Young, K.H. (2018). PD-1 expression and clinical PD-1 blockade in B-cell lymphomas. Blood131, 68—83. 10.1182/blood-2017-07-740993.
3. Hodi, F.S., O'Day, S.J., McDermott, D.F., Weber, R.W., Sosman, J.A., Haanen, J.B., Gonzalez, R., Robert, C., Schadendorf, D., Hassel, J.C., et al. (2010). Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med363, 711—723. 10.1056/NEJMoa1003466.
4. Sharma, P., Hu-Lieskovan, S., Wargo, J.A., and Ribas, A. (2017). Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell168, 707—723. 10.1016/j.cell.2017.01.017.
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