新研究揭示新型快速抗抑郁药物靶点
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2月14日，中国科学院上海药物研究所（以下简称“上海药物所”）高召兵课题组联合浙江大学郭江涛课题组，共同揭示了钾通道Kir4.1是具有高度治疗和研发价值的新型快速抗抑郁药物靶点，同时提供了一种以胶质细胞为核心的新型抗抑郁干预策略示例，该研究发表于《自然—化学生物学》。
钾通道被认为是癫痫、疼痛、抑郁等疾病的潜在药物靶点，目前已有KCNQ、TREK1及Kir4.1等多个钾通道被认为具有治疗抑郁症的潜力。已有研究提示小分子调控Kir4.1钾通道可能是潜在的抗抑郁策略，然而高选择性Kir4.1小分子调节剂目前严重匮乏且效能不足，Kir4.1是否可作为抗抑郁药物靶点尚不清楚。
依托上海药物所离子通道研究平台，研究人员建立了靶向Kir4.1钾通道的高通量筛选体系，筛选并发现了一系列Kir4.1小分子抑制剂，其中临床前小分子Lys05展现出较已有调节剂更强的Kir4.1抑制活性，表现出Kir4.1通道优良选择性。综合整体评估结果，Lys05的高活性、高选择性、适宜的药代动力学特征使其具备作为Kir4.1靶标研究可靠的药理学探针属性。
研究团队采用冷冻电镜解析了Kir4.1通道与配体结合状态下的复合物结构。在捕捉到的通道开放构象上，Lys05位于Kir4.1通道中央孔区，发挥阻塞钾离子流动作用。电生理功能验证表明E158、I159及T128残基是小分子发挥抑制效能的关键位点。
快速抗抑郁Kir4.1小分子抑制剂及其分子作用机制。
在此基础上，研究人员发现单剂量Lys05注射可以缓解外侧缰核Kir4.1过表达驱动的抑郁表型，且足以诱导快速抗抑郁效应，研究还提供了多项证据支持Kir4.1钾通道是Lys05发挥体内外效应的作用靶点。体外和结构生物学研究表明，单点突变I159A可基本取消Lys05对通道的抑制活性，研究人员进而构建了I159A点突变敲入小鼠，发现Lys05的快速抗抑郁药效被取消。此外，对潜在神经毒性和肾脏毒性测试的结果显示，Lys05在急性和亚慢性抗抑郁治疗剂量下未产生明显毒副反应，表明药理阻断Kir4.1钾通道具有良好的治疗窗口。
小分子Lys05通过抑制Kir4.1钾通道展现快速抗抑郁活性。图片均来源于《自然—化学生物学》
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41589-024-01555-y
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