白血病全新遗传致病因子找到了

白血病是一种血液系统的恶性肿瘤，俗称“血癌”。白血病的发生与多种因素有关，其中包括家族遗传因素、化学因素、物理因素、病毒感染等。探索白血病的发病机制，有助于为白血病早筛和干预带来新策略。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

深圳理工大学（筹）药学院教授、中国科学院深圳先进技术研究院研究员赵佳伟联合美国哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院杰出副教授、麻省理工学院布罗德研究所研究员Vijay Sankaran团队利用英国生物样本数据库，对超46万个病人样本进行了遗传学分析，找到了一个全新的髓系恶性血液肿瘤家族致病风险因子，有望为潜在的早发性白血病早期筛查与干预提供新思路。近日，该研究成果发表于《细胞》。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

“这项工作确定了一种新的基因——CTR9。该基因携带遗传突变，使血液肿瘤易感性增加10倍，同时我们定义了这种情况是如何发生的。这些发现很重要，因为我们发现了关于这一基因的调控机制，使预防血液肿瘤成为可能。”论文共同通讯作者Vijay Sankaran说。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

“年轻”的癌症FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

与其他大多数恶性肿瘤不同，白血病是一种“年轻”的恶性肿瘤，平均发病年龄与其他实体恶性肿瘤发病年龄相比显著偏低。国家儿童肿瘤监测中心编制的《国家儿童肿瘤监测年报（2022）》数据显示，白血病仍是我国儿童第一高发肿瘤。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

急性白血病具有发病急、致死率高、难以完全治愈等特点。随着白血病细胞在骨髓内无限制增加和积聚，正常的骨髓造血功能会逐渐受到影响，使红细胞、白细胞、血小板等无法正常产生和发挥作用，从而引起发热、感染、出血、贫血等一系列症状，导致多器官功能障碍甚至死亡。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

“目前，治愈白血病的方法高度依赖于健康造血干细胞的移植，而非亲属间的造血干细胞配型通常需要经历非常漫长的等待，从而使病人错过有效的治疗时间。”赵佳伟说。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

对此，研究团队提出了一个设想—— 一些先天性的家族可遗传风险因子可能在白血病发生机制中发挥重要作用。“尽管近几十年来，科学家对白血病等血液肿瘤的发生和相关致病机理已有较完整的研究，但对血液肿瘤中遗传因素作用的理解仍十分有限。”赵佳伟说。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

高通量测序技术的发展和完善给种群遗传学研究带来了更多可能性。2020年底，赵佳伟等人利用英国生物样本数据库，对超46万个病人的全基因组遗传信息进行分析，找到了与家族关联性很高的遗传风险因子。最终，研究团队锁定了一个此前未被报道的、可显著提升髓系白血病发病率的基因——CTR9。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

找到全新遗传致病因子FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

要在超46万个病人样本中发现全新的白血病遗传致病风险因子，并非易事。人的基因组包括超30亿个碱基对、近3万个基因，要在庞大的基因组中找到基因突变体，犹如大海捞针。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

“整个研究过程可以分为寻找和验证两个步骤：一是找到相关的基因突变体，二是验证该突变体会导致白血病发生。”赵佳伟说。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

“提出设想后，我们首先要解决的是统计功效的问题，验证在统计学上能否承载如此大样本的统计数据。”赵佳伟介绍，在解决了统计学方面的难题后，研究团队通过全基因组测序找到了罕见突变体并进行了相关联研究，最终锁定了髓系恶性血液肿瘤易感性的重要家族风险因子。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

造血干细胞的扩增是白血病的初期表现，在过度扩增后，部分造血干细胞可能会逐渐失去自我调控和分化为正常血细胞的能力，最终癌变。研究团队以免疫缺陷小鼠为模型，验证了这一风险因子对造血干细胞的影响，揭示了这一高风险致病因子导致白血病的生物学机制。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

在后续两年多的验证实验中，研究团队发现，当且仅当CTR9部分缺失时，人长期和短期造血干细胞会显著扩增；当CTR9完全缺失时，造血干细胞无法长期维持稳态。值得注意的是，相比其他较为常见的遗传因素，该基因突变体的白血病易感性增加了10倍。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

另外，融合基因是白血病诊断分型、预后分层、靶向治疗及微小残留病监测的主要指标，目前已有数百种融合基因被纳入世界卫生组织白血病诊断分类标准。“能引起白血病的特异性融合基因有很多，我们发现的这一基因突变体属于能对驱动白血病发生的一类融合基因产生影响的基因。”赵佳伟说。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

“研究团队利用一系列令人印象深刻的尖端基因组、表观基因组的新颖技术以及严格的分子生物学分析，剖析了这一全新致病因子在人类造血干细胞的自我更新调节和白血病易感性中的功能。”论文审稿人评价说。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

探索白血病早筛策略FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

对所有疾病来说，预防比治疗更重要。这项研究开创性地揭示了一个未被报道的可显著影响白血病发生率的家族性遗传因子。对这一风险因子的早期筛查，有望对潜在的白血病高风险者进行有针对性的提前干预。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

另一位审稿人在评价中指出：“这是一项非常有趣的研究，其临床意义和分子机制都具有广泛的吸引力。”FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

“遗传学是复杂且难以预测的，人种的差异性对某些疾病的影响可能远超人们的想象。在基于高通量测序技术的种群遗传学研究领域，我国与发达国家仍存在一定差距，我国在病人遗传信息储备量方面存在严重不足。”赵佳伟说。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

他表示，未来将进一步在造血干细胞稳态机制及造血干细胞向白血病转化机制方面展开深入探究，为白血病治疗策略带来更多思路。同时，将探索建立专属于中国人的种群遗传学数据库，这将有助于找到适合我国病人的治疗靶点，并探索出专属于中国人的药物研发途径。FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.016FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯

（本报记者 刁雯蕙）FuC上品教育网-记录每日最新教育资讯